การนำเสนอหลายรายการในการประชุมทางวิชาการครอย ปี 2024 (CROI 2024) ที่ผ่านมา เป็นการวิจัยเพื่อศึกษาว่าเอชไอวีได้เกิดการดื้อต่อยาโดลุเทกราเวียร์แล้วหรือไม่ โดลุเทกราเวียร์นี้เป็นหนึ่งในยาต้านไวรัสที่ใช้กันอย่างแพร่หลายมากที่สุดในโลก

แนวทางปฏิบัติในส่วนใหญ่ของโลกแนะนำให้โดลุเทกราเวียร์ (หรือยาที่คล้ายคลึงกันเช่น บิคเทกราเวียร์ [bictegravir]) เป็นส่วนหนึ่งของยาสูตรแรกสำหรับรักษาเอชไอวีในคนส่วนใหญ่ องค์การอนามัยโลกแนะนำให้ใช้โดลุเทกราเวียร์ได้กับประชากรทุกคน และหากไม่ได้อยู่ในยาสูตรแรก โดลุเทกราเวียร์ก็มักจะเป็นส่วนหนึ่งของยาสูตรที่สองของการรักษาเอชไอวี ประเทศที่มีรายได้น้อยและปานกลางส่วนใหญ่ได้เปลี่ยนมาใช้ยาเม็ดที่ผสมเทโนโฟเวียร์ ลามิวูดีน และโดลุเทกราเวียร์ (ที่เรียกกันว่า “ทีแอลดี” TLD) ซึ่งรวมถึงประเทศอาฟริกาใต้ ซึ่งเป็นที่ตั้งของโครงการรักษาด้วยยาต้านไวรัส (ART) ที่ใหญ่ที่สุดในโลก

สิ่งนี้เกิดขึ้นได้เนื่องจากบริษัทวีฟ (ViiV) ซึ่งเป็นผู้ผลิตยาโดลุเทกราเวียร์ได้อนุญาตให้มีการผลิตเป็นยาสามัญได้ ทั้งนี้ทั้งนั้นยาโดลุเทกราเวียร์ถูกเลือกให้ใช้สำหรับรักษาเอชไอวีตั้งแต่ต้นเนื่องจากการวิจัยที่แสดงให้เห็นว่ายานี้แทบจะปราศจากผลข้างเคียง (หลังจากที่ความตื่นกลัวในช่วงแรกเกี่ยวกับความพิการแต่กำเนิดได้รับการพิสูจน์แล้วว่าไม่จริง) และเป็นเพราะว่าดูเหมือนว่าโดลุเทกราเวียร์จะเป็นยาท่ีเกิดการดื้อยาได้ยากมาก

อย่างไรก็ตาม ขณะนี้โดลุเทกราเวียร์เป็นหัวใจสำคัญของการรักษาด้วยยาต้านไวรัสทั่วโลก ซึ่งโครงการต่างๆจำเป็นต้องจับตาดูสิ่งบ่งบอกต่างๆที่แสดงว่ามีไวรัสเอชไอวีที่ดื้อยาโดลุเทกราเวียร์เพิ่มมากขึ้น เมื่อต้นเดือนมีนาคม (2024) ที่ผ่านมา องค์การอนามัยโลกได้ออกรายงานแสดงถึงความกังวลจากการสำรวจเชิงสังเกตเมื่อเร็วๆนี้พบว่า “ระดับของไวรัสเอชไอวีที่ดื้อยาโดลุเทกราเวียร์นั้นเกินระดับที่สังเกตได้ในการวิจัยทางคลินิก” ซึ่งในวันรุ่งขึ้นในการนำเสนอผลการวิจัยด้วยโปสเตอร์ของการประชุมครอย 2024 มีการนำเสนอที่อภิปรายเกี่ยวกับประเด็นนี้แต่อย่างเดียวหนึ่งวาระ

บทนำ

ดร. เกิร์ต วาน ซิล (Dr. Gert van Zyl) จากมหาวิทยาลัยสเตลเลนบอช (Stellenbosch University) ในอาฟริกาใต้ได้กล่าวแนะนำวาระการนำเสนอนี้โดยแสดงความคิดเห็นว่าโดลุเทกราเวียร์กลายเป็น “ยาตัวเดียวที่เหนือกว่ายาทั้งหมด” ได้อย่างไร  เขากล่าวว่าวาระการประชุมนี้ถูกกระตุ้นโดยรายงานของการดื้อยาโดลุเทกราเวียร์ในการวิจัยต่างๆซึ่งส่วนใหญ่มาจากประเทศที่มีรายได้สูง และไวรัสเอชไอวีสายพันธ์ุบี (clade B) โดยที่ 14% ของผู้ที่ได้รับยาต้านไวรัสแต่ไม่ได้ผลเนื่องมาจากมีการกลายพันธุ์ของเชื้อทำให้ยายับยั้งเอนไซม์อินทิเกรส (INSTI) ไม่สามารถทำงานได้  แม้ว่าจะเพียง 1% เท่านั้นที่มีการดื้อต่อยาโดลุเทกราเวียร์ในระดับสูง

เขากล่าวว่าในทางทฤษฎีแล้วปัญหาอาจแย่ยิ่งกว่านี้ในประเทศที่มีรายได้น้อยที่ผู้คนจำนวนมากถูกเปลี่ยนไปใช้ยาโดลุเท-กราเวียร์ บางคนถูกเปลี่ยนยาเมื่อหกปีก่อนโดยไม่คำนึงว่าเขาเหล่านั้นสามารถกดไวรัสได้หรือเปล่าในขณะที่เปลี่ยนยา และไม่มีการติดตามวัดปริมาณไวรัสอย่างต่อเนื่อง นอกจากนี้ยังเชื่อว่าเอชไอวีที่ไม่ใช่ไวรัสสายพันธ์ุบีอาจมีรูปแบบการดื้อยาอินทิเกรสที่แตกต่างไป

เขากล่าวเสริมว่ามันไม่ใช่เรื่องง่ายที่จะระบุว่าการดื้อยาระดับใดเป็นปัญหา แต่ปัญหาอยู่ที่การระบุการดื้อต่อโดลุเทกรา-เวียร์ว่าจะใช้อะไรเป็นตัวกำหนด – จำนวนทั้งหมดของผู้ได้รับยา หรือเฉพาะผู้ที่ไม่สามารถกดไวรัสได้ หรือเฉพาะผู้ที่ทำให้เกิดความสงสัยว่าดื้อยา? – นอกจากนั้นยังมีปัญหาว่าการนับจะทำอย่างไร – นับรวมผู้ที่มีการกลายพันธ์ุที่เกิดจากยาโดลุเท-กราเวียร์แต่ที่ยังมีความเปราะบางต่อยาโดลุเทกราเวียร์อยู่ หรือเฉพาะผู้ที่มีไวรัสที่กลายพันธ์ุในระดับสูง  หรือเฉพาะรายที่มีการสูญเสียความไว/ความเปราะบางต่อยาอย่างชัดเจนเท่านั้น?

ดร. วาน ซิล แสดงรายการการดื้อยาที่เกิดจากการกลายพันธุ์ที่พบเห็นได้บ่อยที่สุด ซึ่งรวบรวมโดยฐานข้อมูลการดื้อยาของมหาวิทยาลัยสแตนฟอร์ด (Stanford University Resistance Database)  ในบรรดา 8 รายการที่จัดว่า “สำคัญ”  เป็นสิ่งที่พบบ่อยที่สุดในการวิจัยที่นำเสนอในการประชุมนี้ ได้แก่การเปลี่ยนแปลงของกรดอะมิโนในเอนไซม์อินทิเกรสของเชื้อเอชไอวีที่ตำแหน่ง 66 ตำแหน่ง 118 ตำแหน่ง 138 ตำแหน่ง 148 และ ตำแหน่ง 263 นอกจากนี้ งานวิจัยหลายชิ้นยังพบว่ามีการ กลายพันธุ์ที่ตำแหน่ง 147 ซึ่งไม่อยู่ในรายชื่อของสแตนฟอร์ด

“หมายเลขตำแหน่ง” ของการกลายพันธุ์เหล่านี้ควรค่าแก่การจดจำ ในภูมิภาคซับซาฮาร่าอาฟริกา (Sub-Saharan Africa) ไม่มีข่าวอะไรเพิ่มเติมมากนักเพราะว่ามันอาจจะเกิดขึ้นในรูปแบบที่แตกต่างกันมากในการวิจัยที่แตกต่างกัน และการที่ผู้คนได้รับยากลุ่มไอเอ็นเอสทีไอ (INSTI) เป็นครั้งแรกอาจเกิดผลกระทบหรือเปล่า หรือพวกเขามีการกลายพันธุ์แบบอื่น แม้กระทั่งที่เกิดจากยากลุ่มอื่นหรือไม่

โดยทั่วไปแล้ว การดื้อต่อยาโดลุเทกราเวียร์จริงๆแล้วยังคงพบไม่บ่อย และยังสามารถรักษาได้ด้วยการมีวินัยในการกินยาที่ดีขึ้น แต่การดื้อยานี้พบได้บ่อยขึ้นในช่วงสองปีที่ผ่านมา และในบางกลุ่ม รวมถึงเด็กซึ่งดูเหมือนจะมีแนวโน้มที่จะเกิดมากขึ้น

การดื้อยาโดลุเทกราเวียร์ในเด็ก

การวิจัยอีกชิ้นหนึ่งเป็นการวิจัยเกี่ยวกับเด็กโดยเฉพาะในประเทศมาลาวี ดร. จอร์จ เบลโล (Dr. George Bello) จากศูนย์การฝึกอบรมและการศึกษานานาชาติมาลาวีเพื่อสุขภาพ กล่าวในที่ประชุมว่าในการศึกษานี้เด็กที่เข้าร่วมการวิจัยจะต้องมีอายุระหว่าง 2 -14 ปี ต้องเคยใช้ยาโดลุเทกราเวียร์มานานกว่า 9 เดือน และตรวจปริมาณไวรัสล่าสุดมีมากกว่า 1,000 และยังคงเกิน 1,000 เมื่อทำการตรวจซำ้อีกครั้งหลังจากการสนับสนุนช่วยให้เด็กและผู้ปกครองมีวินัยในการกินยา

กลุ่มตัวอย่างของเด็กเป็นเพียงตัวแทนของเด็กที่มีเอชไอวีในมาลาวีจำนวนที่น้อยมาก ซึ่งจากการนับล่าสุดมีจำนวนถึง 53,843 ราย สองในสาม (35,352 ราย) ได้รับการรักษาด้วยยาต้านไวรัส และ 99% ได้รับยาโดลุเทกราเวียร์ การวิจัยนี้รับเด็กจำนวน 302 คนเข้าร่วมการวิจัยซึ่งเป็นเด็กที่มาตรวจที่คลินิก 19 แห่งของคลินิกเอชไอวีที่ใหญ่ที่สุด 25 แห่งในมาลาวี หลังจากการให้คำปรึกษาเกี่ยวกับวินัยในการกินยา เด็กจำนวน 169 ราย (56%) สามารถกดไวรัสได้สำเร็จ

ส่วนเด็กที่เหลืออีก 133 รายเข้ารับการตรวจไวรัสที่ดื้อต่อยาต้านไวรัสทุกกลุ่ม พบว่าสามในสี่มีไวรัสที่เกิดการกลายพันธุ์ของการดื้อยาอย่างน้อยหนึ่งครั้ง แต่การดื้อต่อยายับยั้งเอนไซม์รีเวอรส์ ทรานสคริปเทส (RTIs) ทั้งสองชนิดนั้นพบได้บ่อยกว่ามาก โดย 65.5% จะดื้อต่อยายับยั้งเอนไซม์รีเวอรส์ ทรานสคริปเทสชนิดไม่มีนิวคลีโอไซด์ เอ็นเอ็นอาร์ทีไอ (NNRTI) และ 42% ต่อชนิดที่มีนิวคลีโอไซด์ เอ็นอาร์ทีไอ (NRTI) ในทางตรงกันข้าม มีเพียง 16% เท่านั้นที่มีการกลายพันธุ์ดื้อต่อยายับยั้งเอนไซม์อินทิเกรส ไอเอ็นเอสทีไอ (INSTI) ที่มีนัยสำคัญ (การกลายพันธุ์ของยายับยั้งโปรตีเอส (PI) นั้นหายากมีเพียง 5% เท่านั้น)

จากเด็ก 18 คนที่ประสบความสำเร็จในการตรวจหาลำดับการกลายพันธุ์ที่ดื้อต่อยาไอเอ็นเอสทีไอ (INSTI) มีแนวโน้มสองรูปแบบที่ต่างกัน  เด็ก 11 คนมีการกลายพันธุ์ของการดื้อยาที่ตำแหน่ง 263 และ 5 คนมีการกลายพันธ์ุที่ตำแหน่ง 138  มีเด็กเพียงหนึ่งคนเท่านั้นที่ไม่มีการกลายพันธุ์ดังกล่าว และการกลายพันธุ์ 263 เพียงจุดเดียวพบในเด็ก 9 คน ซึ่งคาดว่าคงจะพบกับการกลายพันธุ์เหล่านี้อีกแน่นอน

เด็ก 18 คนจากทั้งหมด 35,300 คนที่ได้รับโดลุเทกราเวียร์ไม่สามารถนับเป็นการดื้อยาในระดับสูงได้ แต่มันบ่งบอกว่าในขณะที่การดื้อต่อยาโดลุเทกราเวียร์ยังคงพบน้อยเมื่อเปรียบเทียบกับยาสูตรอื่นๆที่ใช้กัน โดยเฉพาะยาเอ็นเอ็นอาร์ทีไอ (NNRTI) ที่ใช้กันมานานหลายปี จึงถือว่าไม่มีนัยสำคัญ

การวิจัยชิ้นที่สองที่ประเทศเลซูทู (Lesotho) บอกเป็นนัยว่าเด็กอาจมีความเสี่ยงต่อไวรัสดื้อยาโดลุเทกราเวียร์มากกว่าผู้ใหญ่ การวิจัยนี้ทำโดยศาสตราจารย์ นิคลอส แล็บฮาร์ท (Professor Niklaus Labhardt) จากมหาวิทยาลัยบาเซิล (University of Basel) ประเทศสวิตเซอร์แลนด์เป็นการวิจัยแบบติดตามกลุ่มผู้เข้าร่วมการวิจัยในสองจังหวัดทางตะวันออกสุดของประเทศเลซูทู  กลุ่มการวิจัยนี้มีคน 17,724 คน แต่มีเด็กอยู่ไม่ถึง 3%

เพื่อตรวจการดื้อยา สมาชิกของกลุ่มการวิจัยต้องเปลี่ยนจากสูตรที่ใช้จากยาเอ็นเอ็นอาร์ทีไอ (NNRTI) มาเป็นสูตรผสมที แอลดี (TLD) และมีปริมาณไวรัสต่ำกว่า 50 จำนวน 2 ครั้งติดต่อกัน หรือเกิน 500 เพียงหนึ่งครั้ง โดยคนสุดท้ายนั้นใช้เวลามากกว่า 16 เดือนหลังจากเปลี่ยนสูตรยา

จากผู้ที่เปลี่ยนยา 15,299 ราย มี 151 รายที่มีเข้าข่ายไวรัสดื้อยา และ 78 รายได้รับการตรวจการดื้อยา ในจำนวนนี้มีเพียงแปดคน (10%) เท่านั้นที่มีการดื้อยาโดลุเทกราเวียร์ แต่ 2 คนในจำนวนนี้เป็นเด็กผู้ชายอายุ 9 และ 7 ปี โดย 25% ของผู้ที่ดื้อยาโดลุเทกราเวียร์เป็นเด็กซึ่งมีน้อยกว่า 3% ของทั้งกลุ่ม ความสัมพันธ์กับอายุไม่มีนัยสำคัญทางสถิติในการวิเคราะห์หลายตัวแปรเนื่องจากจำนวนมีน้อยมาก แต่ลักษณะเฉพาะอื่นๆที่ยังคงมีนัยสำคัญคือได้รับการรักษาในศูนย์ท้องถิ่นที่บริหารโดยพยาบาล แทนที่จะได้รับการรักษาจากโรงพยาบาลระดับภูมิภาคแห่งหนึ่งในทั้งหมดสามโรงพยาบาล

การวิจัยอีกสองโครงการในอาฟริกา

การวิจัยอีกสองโครงการเป็นการวิจัยในผู้ใหญ่ในอาฟริกา ประเทศเคนยาเป็นหนึ่งในประเทศแรกๆที่เปิดตัวยาสูตรทีแอล ดีในปี 2017 ดร. ลีโอนาร์ด คิงวารา (Dr. Leonard Kingwara) จากกระทรวงสาธารณสุขของเคนยาได้ทดสอบตัวอย่างส่งตรวจของคน 55 คนที่ได้รับยาสูตรทีแอลดี และที่มีปริมาณไวรัสมากกว่า 200 ตัว จากทั้งหมด 55 ตัวอย่าง พบว่ามี 44 ตัวอย่างที่ให้ผลการดื้อยาอย่างแท้จริง  (ซึ่งมักจะเป็นเรื่องยากที่จะตรวจจากตัวอย่างที่มีปริมาณไวรัสต่ำ) จาก 44 ราย มี 8 ราย (14.5%) มีการกลายพันธุ์เกิดการดื้อยาโดลุเทกราเวียร์   ใน 12 คนที่ไม่เคยได้รับยาต้านไวรัสมาก่อน เมื่อพวกเขาเริ่มยาทีแอลดี มีเพียง 1 คนเกิดการดื้อยา แต่อีก 7 คนใน 31 คน (เกือบหนึ่งในสี่) ที่เคยใช้ยากลุ่มเอ็นเอ็นอาร์ทีไอมีการดื้อยา

รูปแบบของการกลายพันธุ์ที่ทำให้เกิดการดื้อยามีสองแบบเช่นเดียวกับการวิจัยในมาลาวี คนทั้งเจ็ดคนที่มีประสบการณ์ได้รับยากลุ่มเอ็นเอ็นอาร์ทีไอมาก่อนมีการกลายพันธุ์ที่ยุ่งยาก ซึ่งรวมถึงการกลายพันธุ์ที่ตำแหน่ง 138 (และโดยปกติจะมีการ กลายพันธุ์อย่างน้อยอีกหนึ่งตำแหน่งเพิ่มด้วย) ในทางตรงกันข้ามมีเพียงคนเดียวที่ไม่เคยรับการรักษาด้วยยาต้านไวรัสมาก่อนมีการดื้อยาโดลุเทกราเวียร์โดยมีการกลายพันธุ์ที่ตำแหน่ง 263 และเฉพาะที่ตำแหน่งนี้เท่านั้น

ในทางตรงกันข้าม การวิจัยจากประเทศแซมเบียและมาลาวีพบว่ามีเพียงสองคนที่มีการดื้อยาโดลุเทกราเวียร์อย่างมีนัยสำคัญจากจำนวน 2,833 คนที่เปลี่ยนจากยาสูตรทีแอลดี

ดร. ริชาร์ด เลสเซลส์ (Dr. Richard Lessells) จากมหาวิทยาลัยควาซูลู นาตัล (KwaZulu Natal University) กล่าวว่าสองปีหลังจากการเปลี่ยนยา พวกเขาพบเพียง 92 คนที่มีปริมาณไวรัสมากกว่า 400 ตัว คิดเป็น 4.7% ของชาวมาลาวี และ 1.8% ในชาวแซมเบีย ความแตกต่างนี้เกิดจากการที่ผู้ที่มีปริมาณไวรัสที่ตรวจพบได้ในแซมเบียไม่มีสิทธิ์เปลี่ยนยา ซึ่งแตกต่างจากในมาลาวี และถือเป็นปัจจัยเสี่ยงที่เด่นชัดประการหนึ่งสำหรับความล้มเหลวในการกดไวรัส ซึ่งเพิ่มโอกาสที่การรักษาจะล้มเหลวถึงเจ็ดเท่า

คน 62 คนในกลุ่มนี้มีปริมาณไวรัสมากกว่า 1,000 ตัว และตัวอย่างส่งตรวจที่ได้จาก 45 คนได้รับการจัดลำดับรหัสการดื้อยาจนเสร็จสมบูรณ์ ในจำนวนนี้มีเพียง 2 รายเท่านั้นที่มีการดื้อยาโดลุเทกราเวียร์ในระดับสูง ในทั้งสองราย มีการกลายพันธุ์ที่ตำแหน่ง 138 ร่วมกับการกลายพันธุ์ อย่างน้อยอีกหนึ่งตำแหน่ง แต่ไม่ใช่การกลายพันธุ์ตำแหน่ง 263

การดื้อยาโดลุเทกราเวียร์ และบิคเทกราเวียร์ (bictegravir) ที่เพิ่มขึ้นในเม็กซิโก

อีกฝั่งหนึ่งของมหาสมุทรแอตแลนติก มีการวิจัยการดื้อต่อยายับยั้งเอนไซม์อินทิเกรส รวมทั้งยาไอเอ็นเอสทีไอรุ่นสองทั้งสองตัวซึ่งได้แก่ โดลุเทกราเวียร์ และบิคเทกราเวียร์ ดร. หลุยส์ โซโต-รามิเรซ (Dr. Luis Soto-Ramirez) จากสถาบันวิทยาศาสตร์การแพทย์และโภชนาการแห่งชาติซัลวาดอร์ ซูบิรัน (Salvador Zubiran) ในเมืองเม็กซิโกซิตี้ กล่าวในที่ประชุมว่าขณะนี้ชาวเม็กซิกันประมาณ 87,000 คนจากทั้งหมด 340,000 คนที่มีเอชไอวี ปัจจุบันได้รับยาสูตรที่มีโดลุเทกราเวียร์หรือบิคเทกราเวียร์เป็นหลัก ซึ่งหลายๆคนเปลี่ยนจากสูตรเดิมก่อนหน้านี้ซึ่งไม่ใช่ยากลุ่มเอ็นเอ็นอาร์ทีไอ หรีอพีไอ แต่เป็นยาไอเอ็นเอสทีไอ (INSTI) รุ่นแรกสองชนิดได้แก่ รัลเทกราเวียร์ และเอลวิเทกราเวียร์ (raltegravir และ elvitegravir)

สถาบันของเขาสามารถรวบรวมการตรวจการดื้อยาได้ 100 รายจากผู้ที่ไม่สามารถกดไวรัสได้จากการใช้ยาบิคเทกราเวียร์หรือโดลุเทกราเวียร์ ในจำนวนนี้ มี 75 รายที่ได้รับไอเอ็นเอสทีไอรุ่นแรกแล้วไม่ได้ผล ในขณะที่ 25 รายถือว่าเป็นการดื้อยาครั้งแรกของสูตรยาที่มีไอเอ็นเอสทีไอ พวกเขาสามารถตรวจหาลำดับรหัส 79 ตัวอย่างจาก 100 ตัวอย่างสำหรับการกลายพันธุ์ดื้อยาได้สำเร็จ และพบ 20 ตัวอย่างที่มีการกลายพันธุ์แบบปฐมภูมิ

เช่นเดียวกับการวิจัยอื่นๆ การดื้อยาไอเอ็นเอสทีไอมีสองรูปแบบ คือการดื้อยาจากการกลายพันธุ์ที่ตำแหน่ง 263 และการดื้อยาโดยไม่มีการกลายพันธ์ ใน 7 คนที่มีการกลายพันธุ์ตำแหน่ง 263 มีสี่คนได้รับยาบิคเทกราเวียร์  ในจำนวนนี้ ทั้งหมดมีการกลายพันธุ์เพิ่มเติมที่ตำแหน่ง 50 ซึ่งไม่ทำให้เกิดการดื้อยา แต่จะช่วยลดปริมาณไวรัสแทน ผู้ที่มีการกลายพันธุ์ “เอ็ม 501” (M50I) มีปริมาณไวรัสโดยเฉลี่ยคือ 2,250  โดยทุกคนยกเว้นหนึ่งคนที่ได้รับยาบิคเทกราเวียร์มีการกลายพันธุ์เพียงสองตำแหน่งนี้เท่านั้น

แต่ต่างกับอีกสามคนที่ได้รับยาโดลุเทกราเวียร์ที่มีการกลายพันธุ์ 5 และ 6 และ 9 ตำแหน่งตามลำดับ คนที่มีการกลายพันธุ์ 9 ตำแหน่งยังมีเอ็ม 501 ด้วย ส่งผลให้ปริมาณไวรัสต่ำ แต่คนที่มีการกลายพันธุ์ 6 ตำแหน่ง และ 5 ตำแหน่งมีปริมาณไวรัส 35,000 และ 300,000 ตามลำดับ ไม่มีผู้ที่มีการกลายพันธุ์ตำแหน่ง 263 คนใดที่ได้รับยาไอเอ็นเอสทีไอชนิดอื่น

รูปแบบอีกแบบหนึ่งคือกลุ่มคนทั้ง 7 คนมีการกลายพันธุ์ที่ตำแหน่ง 140 และ 148 และสี่คนมีการกลายพันธุ์ที่ตำแหน่ง 138 ด้วย การกลายพันธุ์เหล่านี้เป็นสิ่งที่ถูกมองว่าเป็นการดื้อต่อยาโดลุเทกราเวียร์ในระดับสูงสุด นอกจากนี้ สี่ในเจ็ดคนยังได้รับรัลเทกราเวียร์ (raltegravir) ซึ่งเป็นยาไอเอ็นเอสทีไอ รุ่นแรกด้วย

แม้ว่าความถี่ของรูปแบบนี้จะไม่เพิ่มขึ้นก็ตาม แต่การกลายพันธุ์ตำแหน่ง 263 กลับพบบ่อยขึ้น รูปแบบนี้พบเห็นได้เพียง 0.3% ของการตรวจการดื้อยาในการวิจัยก่อนหน้านี้ในปี 2019-2021  5% ของกลุ่มตัวอย่างที่รวบรวมในปี 2021-22 และ 10% ในปี 2023 ดังนั้นการกลายพันธุ์นี้จึงดูเหมือนเป็นครั้งแรกที่มีสัญญาณการดื้อยากลุ่มไอเอ็นเอสทีไอคือโดลุเทกราเวียร์ หรือ บิคเทกราเวียร์ และอาจเป็นเรื่องที่ไม่เสียหายมากนักหากว่าเป็นการดื้อยาบิคเทกราเวียร์

ข้อเท็จจริงที่น่าสนใจอีกประการหนึ่ง ใน 11 คนที่มีการดื้อยาไอเอ็นเอสทีไอได้รับการตรวจลำดับรหัสการกลายพันธุ์เอ็นอาร์ที-ไอด้วย และพบว่าไม่มีคนใดที่มีการกลายพันธุ์เอ็ม184วี/ไอ (M184V/I) ซึ่งเป็นการกลายพันธุ์ของเอ็นอาร์ทีไอที่พบบ่อยที่สุดและทำให้เกิดการดื้อต่อยาลามิวูดีน/เอ็มไทรซิตาบีน (lamivudine / emtricitabine) และนอกจากนี้ส่วนใหญ่ของ 11 คนมีการกลายพันธุ์แบบอื่น จนถึงขณะนี้ยังไม่มีคำอธิบายสำหรับเรื่องนี้ แม้ว่าจะทราบกันว่า เอ็ม184วี (M184V) ลดปริมาณไวรัสได้ และอาจทำให้เอชไอวีเอาชนะยาไอเอ็นเอสทีไอได้ยากขึ้น

หลังจากโดลูเทกราเวียร์แล้วจะมียาอะไร?

สุดท้ายนี้หากคนที่ใช้ยาไอเอ็นเอสทีไอรุ่นสองแล้วไม่ได้ผล พวกเขาจะมีทางเลือกในการรักษาอะไรบ้าง? จากการวิจัยของดร. หยิง จ้าว (Ying Zhao) แห่งมหาวิทยาลัยเคปทาวน์ ที่ศึกษาคนที่ใช้ยาสูตรที่มียายับยั้งโปรติเอสรุ่นสอง -โลพินาเวียร์ที่เสริมฤทธิ์ (boosted lopinavir) แล้วแต่ไม่ได้ผล  มีทั้งหมด 355 คน ส่วนคนที่มีการกลายพันธุ์ดื้อต่อยายับยั้งโปรตีเอส (พีไอ) มีจำนวน 234 คน ในจำนวนนี้มี 133 คนที่เปลี่ยนไปใช้ยาสูตรโดลุเทกราเวียร์  เปรียบเทียบกับ 101 คนที่เปลี่ยนไปใช้สูตร ดารูนาเวียร์เสริมฤทธิ์ (boosted darunavir)  ซึ่งถือเป็นยากลุ่มพีไอรุ่นสาม ส่วนผู้ที่เปลี่ยนมาใช้ยาสูตรทีแอลดีก็ยังถูกเปรียบเทียบกับอีก 121 คนที่เคยได้รับพีไอรุ่นสองแล้วไม่ได้ผล แต่ไม่มีการกลายพันธุ์ของการดื้อยาพีไอ

การยังใช้พีไอรุ่นเก่าจะไม่ได้ผลดีนัก หลังจาก 12 เดือน มีเพียง 35% เท่านั้นที่กดไวรัสได้ ถึงแม้ว่าจะไม่มีการดื้อยาจากการตรวจเมื่อแรกเริ่ม เทียบกับ 77%ของคนที่เปลี่ยนมาใช้สูตรทีแอลดี

อย่างไรก็ตามการเปลี่ยนมาใช้ดารูนาเวียร์เสริมฤทธิ์ก็ได้ผลเช่นเดียวกับการเปลี่ยนไปใช้โดลุเทกราเวียร์ โดยที่ 89 % ของผู้ที่ได้รับยาโดลุเทกราเวียร์และ 92% ของผู้ได้รับยาดารูนาเวียร์ ยังคงมีไวรัสปริมาณต่ำไม่สามารถวัดได้ที่ 12 เดือน ถึงแม้ว่าจะมีการกลายพันธุ์ของการดื้อยาพีไอก็ตาม สิ่งนี้ดูเหมือนจะแสดงให้เห็นถึงศักยภาพที่ดารูนาเวียร์เสริมฤทธิ์จะเป็นการรักษากอบกู้ (salvage therapy) สำหรับคนที่ใช้ยากลุ่มไอเอ็นเอสทีไอรุ่นสองซึ่งหมดประสิทธิภาพแล้วได้

_________________________________________________________

^[1] The cornerstone of HIV treatment may be losing some of its power: will dolutegravir resistance become a problem? โดย Gus Cairns เมื่อ 12 มีนาคม 2024 ใน https://www.aidsmap.com/news/mar-2024/cornerstone-hiv-treatment-may-be-losing-some-its-power-will-dolutegravir-resistance