บทความนี้ได้รับการตีพิมพ์ในวารสาร Current Opinion in HIV and AIDS: Is an HIV vaccine still achievable? ฉบับ November 2023 Volume 18 Issue 6^[1]

ในบทความผู้เขียนกล่าวถึงเอชไอวี วัณโรค และมาลาเรีย ที่ถือได้ว่าเป็นโรคติดเชื้อที่ร้ายแรงที่สุดของโลกภายหลังการรณรงค์ฉีดวัคซีนไข้ทรพิษที่นำไปสู่การกำจัดโรคไข้ทรพิษจนหมดสิ้น เอชไอวีเป็นจุลชีพที่เล็กที่สุดมียีนเพียง 9 ยีนที่มีหน้าที่ผลิตโปรตีน 15 ชนิด ส่วนเชื้อมาลาเรียและเชื้อวัณโรคมียีนมากกว่า 5,400 ยีน และ 4,000 ยีน ตามลำดับ ซึ่งการพัฒนาวัคซีนป้องกันโรคมาลาเรียและวัณโรคมีความก้าวหน้ามาก ในขณะที่วัคซีนเอชไอวียังไม่ได้รับการพิสูจน์ว่ามีประสิทธิภาพในการป้องกันการติดเอชไอวี

การพัฒนาวัคซีนเพื่อป้องกันการระบาดของโรคโควิด-19 ได้อย่างรวดเร็วจนสามารถช่วยชีวิตมนุษย์ได้หลายล้านคนทั่วโลกที่ผ่านมานั้น เป็นการพัฒนาจากกรอบแนวคิดด้านเทคโนโลยีการพัฒนาวัคซีนและโครงสร้างพื้นฐานของการวิจัยทางคลินิกด้านเอชไอวีที่ดำเนินการมาก่อนแล้วเป็นเวลาหลายทศวรรษ แม้ว่าการทำนายระยะเวลาของการพัฒนาวัคซีนเอชไอวีในอดีตที่คาดว่าจะเป็นระยะเวลาหลายเดือน หลายปี หรือหลายทศวรรษได้รับการพิสูจน์แล้วว่าไม่ถูกต้อง และวงการวิจัยวัคซีนเอชไอวีในปัจจุบันจึงมีความเสี่ยงต่อการสูญเสียความสนใจ [และการสนับสนุน] ของสาธารณชน การรณรงค์สำหรับการวิจัยที่จะส่งเสริมความก้าวหน้าในการวิจัยวัคซีนเอชไอวีต่อไปจึงเป็นสิ่งที่สำคัญมากที่กลุ่มผู้มีส่วนได้ส่วนเสียต่างๆกำลังผลักดันอยู่ก็เป็นการสนับสนุนความพยายามดังกล่าว การรวบรวมบทความต่างๆในที่นี้เป็นการนำเสนอมุมมองต่างๆของเรื่องนี้และความเข้าใจที่ถ่องแท้เกี่ยวกับกรอบแนวคิดที่สะท้อนถึงภาวะขัดแย้งที่ว่าวัคซีนเอชไอวีเกือบที่จะเป็นไปได้แล้วในขณะที่ความพยายามต่าง ๆในการพัฒนาวัคซีนเอชไอวียังมีความเสี่ยงจากปัญหาอื่นๆที่มีความสำคัญเช่นกันที่แย่งชิงความสนใจกับวัคซีนเอชไอวีอยู่ การทำงานกับชุมชนโดยนักสังคมศาสตร์และนักวิทยาศาสตร์ด้านภูมิคุ้มกันทำให้แนวทางการค้นหาเวชภัณฑ์ (Discovery Medicine approach) ที่ประยุกต์โมเดลของการทดลองในสัตว์ตระกูลลิงที่ไม่ใช่มนุษย์ (nonhuman primate (NHP) models) ก้าวหน้าไปได้ และนำไปสู่การปรับสูตรการฉีดวัคซีนที่เหมาะสมเพื่อหลีกเลี่ยงทัศนคติการต่อต้านวัคซีน ทั้งหมดนี้นำไปสู่ความก้าวหน้าของการวิจัยทางคลินิกเพื่อทดสอบวัคซีนเอชไอวีใหม่ ๆ ต่อไป

Chenyenze และคณะให้มุมมองที่ถ่องแท้เกี่ยวกับวิธีการที่ดีที่สุดในการจัดการกับการมีส่วนร่วมนี้ในขณะเดียวกันก็ให้ความสนใจต่อการวิจัยเกี่ยวกับการค้นหา/ทดลองเวชภัณฑ์ ถึงแม้ว่าจุดสนใจของทีมนี้เป็นการเอื้ออำนวยความพยายามเกี่ยวกับแนวทางนี้ในอาฟริกา แต่แนวทางดังกล่าวมีความเหมาะสมในทุกพื้นที่ทั่วโลก การแนะนำเกี่ยวกับลำดับ [หรือคิว] ของการค้นหาเวชภัณฑ์ของเครือข่ายการวิจัยเกี่ยวกับเอชไอวี (HIV Vaccine Trials Network – HVTN) อธิบายถึงยุทธศาสตร์ต่าง ๆ ที่วางรากฐานเกี่ยวกับความก้าวหน้าของวัคซีนที่ใช้ในการวิจัย การออกแบบการวิจัยทางคลินิก เป้าหมายการวิเคราะห์ ขั้นตอนการสนับสนุนการวิจัยวัคซีนต่าง ๆ ที่อยู่ในแผน และลักษณะของผลความสำเร็จว่าควรเป็นอย่างไรสำหรับการวิจัยรอบแรก ๆ

ขณะนี้มีหลักฐานที่ชัดเจนจากการวิจัยเพื่อพิสูจน์ประสิทธิภาพของวัคซีนหลายโครงการที่พบว่าภูมิ-ต้านทานที่ไม่สามารถยับยั้งเอชไอวีได้ (non-neutralizing antibodies) แต่เพียงอย่างเดียวไม่เพียงพอที่จะป้องกันการติดเอชไอวี-1 ได้^[2]

จุดสนใจของสมาคมเพื่อการพัฒนาวัคซีนเอชไอวี/เอดส์ (CHAVD) ที่ได้รับทุนจากสถาบันแห่งชาติด้านโรคภูมิแพ้และโรคติดต่อภายใต้สถาบันสุขภาพแห่งชาติ (NIAID/NIH) คือวิธีที่จะกระตุ้นภูมิต้านทานที่ออกฤทธิ์กว้าง [สามารถยับยั้งเอชไอวีได้หลายสายพันธ์ุ] (broadly-Neutralizing antibodies หรือ bnAbs) ด้วยวัคซีน บทความทบทวนโดย Haynes และคณะ ที่อธิบายอย่างชัดเจนและสละสลวยถึงเหตุผลที่ภูมิต้านทานที่ออกฤทธิ์กว้าง ยากต่อการเหนี่ยวนำโดยวัคซีน ความก้าวหน้าสำคัญที่มหาวิทยาลัยดุ๊ก ชาร์ด (Duke CHAVD) กำลังดำเนินการในชุดของการวิจัยที่ออกแบบมาอย่างดีจะตอบคำถามถึงวิธีที่ดีที่สุดในการกระตุ้นภูมิต้านทานที่ออกฤทธิ์กว้างของร่างกายได้อย่างสม่ำเสมอในคลินิก การวิจัยโครงการต่างๆของชาร์ดที่กล่าวถึงในบทความทบทวนไม่เพียงแต่อธิบายเกี่ยวกับความสำเร็จในการกระตุ้นทั้งต้นกำเนิดของภูมิต้านทานที่ออกฤทธิ์กว้างที่มีชื่อว่า MPER nbAb^[3] และภูมิต้านทานที่ออกฤทธิ์กว้างชนิดที่พัฒนาจากต้นกำเนิดหลายอย่าง (heterologous neutralizing antibodies) ที่พัฒนาเต็มที่แล้วในมนุษย์ (HVTN 133) เท่านั้น แต่ยังรวมถึงวิธีการที่เจาะจงเพื่อเหนี่ยวนำให้เกิดสารคาร์โบไฮเดตที่เกาะกับโปรตีนบนบริเวณ V 2 และ V 3 บนเปลือกนอกของไวรัสเอชไอวี รวมถึงภูมิต้านทานที่มีฤทธิ์กว้างที่เกาะติดกับเซลล์ซีดี 4 (CD4bs bnAbs) ด้วย

จากความก้าวหน้าล่าสุดของการสร้างภูมิคุ้มกันเพื่อป้องกันการติดเชื้อที่กระตุ้นต้นกำเนิดของภูมิต้านทานที่ออกฤทธิ์กว้าง ขั้นตอนสำคัญต่อไปคือการทำให้ต้นกำเนิดของภูมิต้านทานที่ออกฤทธิ์กว้างพัฒนาเติบโตจนเต็มที่เพี่อที่จะเปลี่ยนภูมิต้านทานที่ออกฤทธิ์กว้างให้มีความกว้างของเอพิโทป (epitopes ซึ่งเป็นตำแหน่งบนเปลือกนอกของเชื้อโรคที่เป็นเป้าหมายของภูมิต้านทานในการยึดจับเชื้อโรค) หลายๆแบบ และมีศักยภาพเพื่อการปกป้องที่ยั่งยืน Stamatatos เสนอการประยุกต์ใช้การหยุดการรักษาอย่างมีการวิเคราะห์ (Analytic Treatment Interruption – ATI) โดยมีวัตถุประสงค์เพื่อระบุบริเวณเปลือกนอกของเอชไอวีที่พิสูจน์แล้วว่าแสดงถึงวิวัฒนาการเติบโตของภูมิต้านทานที่ออกฤทธิ์กว้างในผู้ที่มีเอชไอวีระหว่างหยุดการรักษาด้วยยาต้านไวรัสที่พัฒนาจากวิธีการฉีดวัคซีนเป็นชุดเพื่อสอนให้ภูมิต้านทานมีฤทธิ์ต่อเอชไอวีหลายชนิดได้ที่เรียกว่า germline-targeting immunization จากนั้น เปลือกนอกตำแหน่งต่าง ๆ กันเหล่านี้จะถูกจัดลำดับตามพัฒนาการของการเติบโต และนำไปใช้ในการวิจัยในห้องปฏิบัติการและสัตว์ทดลองก่อนการผลิตเพื่อยืนยันว่าสารเหล่านี้มีส่วนช่วยในการเจริญเติบโตของภูมิต้านทานที่ออกฤทธิ์กว้างในการป้องกันการติดเชื้อ

ความท้าทายที่สำคัญสำหรับการวิจัยและพัฒนาวัคซีนเอชไอวี คือ การขาดแบบโมเดลจำลองในลิงที่ชัดเจนในการให้ข้อมูลด้านภูมิคุ้มกันและประสิทธิภาพเมื่อใช้ในมนุษย์ โดยทั่วไปแล้วความปลอดภัยและการยอมรับของร่างกาย (tolerability) มีหลักฐานสนับสนุนเป็นอย่างดีจากโมเดลการทดลองก่อนการวิจัยทางคลินิก แนวทางการใช้วัคซีนที่มีประสิทธิภาพในการวิจัยที่ให้ลิงได้รับเชื้อโดยตรง (NHP challenge modes) โครงการต่างๆซึ่งไม่มีประสิทธิภาพเมื่อถูกนำไปพิสูจน์ในการวิจัยทางคลินิก อย่างไรก็ตามความก้าวหน้าล่าสุดที่ Counts and Saunders อธิบายในการวิจัยในสัตว์ตระกูลลิงที่ไม่ใช่มนุษย์จะสามารถส่งเสริมการวิจัยทางคลินิกเกี่ยวกับวัคซีนเอชไอวี-1 ได้อย่างแน่นอน ตัวอย่างเช่น ความก้าวหน้าของการศึกษาเกี่ยวกับภูมิคุ้มกันและพันธุกรรม (immunogenomics) ในลิงแสม ทำให้เกิดความเข้าใจและเปรียบเทียบภูมิต้านทานต่าง ๆ ของมนุษย์กับสัตว์ตระกูลลิงที่ไม่ใช่มนุษย์ได้ดีขึ้น ความเข้าใจล่าสุดเกี่ยวกับไวรัสตระกูลเอชไอวีสายพันธ์ที่ทำให้ลิงติดเชื้อ (chimeric simian human immunodeficiency virus – SHIV)  ทำให้การวิจัยที่ทำให้ลิงติดเชื้อโดยตรงมีสมมุติฐานที่สะท้อนถึงการติดเชื้อเอชไอวีและการเกิดโรคในมนุษย์ได้แม่นยำยิ่งขึ้น ความก้าวหน้าเหล่านี้เปิดโอกาสในการใช้โมเดลการทดลองในลิงสำหรับวิธีการฉีดวัคซีนที่มุ่งเป้าไปที่ตำแหน่งต่างๆบนเปลือกนอกของเชื้อโรคโดยภูมิต้านทานที่ออกฤทธิ์กว้างดีขึ้น และทำให้วิธีการฉีดวัคซีนมีผลสูงสุดด้วยสารเสริมใหม่เพื่อยืนยันความถูกต้องของการทดลองที่ทำให้ลิงติดเชื้อโดยตรงกับการทดสอบประสิทธิภาพในมนุษย์ นอกจากนี้ยังมีการค้นพบข้อมูลการเชื่อมโยงที่สำคัญระหว่างสัตว์ตระกูลลิงที่ไม่ใช่มนุษย์และวิทยาศาสตร์เชิงคลินิกคือ การสำรวจสูตรและช่วงเวลาการให้ยาด้วยสารเสริมต่างๆ โดยเพิ่มกลยุทธ์การขยายการสัมผัสกับเชื้อโรคในช่วงเวลาของการฉีดวัคซีนปูพื้น (priming) ซึ่งเป็นช่วงเวลาที่ให้ผลลัพธ์ในโมเดลของหนูและลิงรวมถึงอีกหลายการวิจัยทางคลินิกที่กำลังดำเนินการอยู่เพื่อประเมินว่าผลลัพธ์นั้นจะเกิดในมนุษย์หรือไม่ แม้ว่าวิธีการใหม่ๆเหล่านี้ตามที่ฮาห์นและคณะได้อธิบายไว้จะไม่สามารถใช้ได้กับการวิจัยขนาดใหญ่หรือการพัฒนาวัคซีน แต่คำถามสำคัญเกี่ยวกับกลไกการสร้างภูมิคุ้มกันที่ดีขึ้นอาจให้ข้อมูลเชิงลึกเกี่ยวกับวิธีที่ดีที่สุดในการกระตุ้นให้เกิดการตอบสนองด้วยการฉีดวัคซีนสูตรดัดแปลงต่าง ๆ

แม้ว่ายุทธศาสตร์การกระตุ้นภูมิต้านทานที่ออกฤทธิ์กว้างเหล่านี้จะประสบความสำเร็จ แต่คำถามสำคัญ คือ เราสามารถกระตุ้นภูมิต้านทานที่ออกฤทธิ์กว้างผ่านการสร้างภูมิคุ้มกันด้วยการฉีดวัคซีนเพื่อให้ร่างกายสร้างภูมิคุ้มกันเองได้ในระดับใด และเพียงพอสำหรับประสิทธิภาพในการต่อต้านการได้รับเอชไอวีหรือไม่ การวิจัยแอมพ์ (AMP) กำหนดระดับไทเทอร์เพื่อคาดการณ์การป้องกันการติดเชื้อไวรัสที่ไวต่อภูมิต้านทานที่ออกฤทธิ์กว้างท่ีเรียกว่า VRC01 และมีตัวบ่งชี้ทางชีวภาพในซีรั่มที่เป็นกลาง 80% ที่ยับยั้งการเจือจาง (PT80) ที่มีค่า ≥200 ที่ให้ประสิทธิภาพในการป้องกันเอชไอวี-1 ได้ การยืนยันระดับภูมิต้านทานที่ออกฤทธิ์กว้างนี้ต่อตำแหน่งการจับเซลล์ซีดีสี่ และเป้าหมายเพิ่มเติมของภูมิต้านทานที่ออกฤทธิ์กว้างเป็นขั้นตอนถัดไปที่สำคัญสำหรับการศึกษาเกี่ยวกับภูมิคุ้มกันที่ได้รับมา (passive immunization) นอกจากนี้ยังมีหลักฐานแสดงว่าการฉีดวัคซีนเพื่อให้ร่างกายสร้างภูมิคุ้มกันเองอาจไม่จำเป็นต้องใช้ภูมิต้านทานที่ออกฤทธิ์กว้างในระดับสูงเพื่อที่จะป้องกัน วัคซีนอาจจะเหนี่ยวนำการตอบสนองของทีเซลล์ (T cell) ที่มีการพิสูจน์แล้วว่าทำให้ไทเทอร์ของภูมิต้านทานที่ทำให้เชื้อโรคหมดฤทธิ์ลดลงจากระดับที่เพียงพอต่อการป้องกันการติดเชื้อได้ วัคซีนโดยทั่วไปแล้วจะเหนี่ยวนำให้เกิดการตอบสนองต่างๆหลายอย่างที่ไม่สามารถวัดได้จากการตรวจภูมิต้านทานที่ทำให้เชื้อโรคหมดฤทธิ์ เช่นภูมิคุ้มกันแบบ FcR effector functions ที่เกาะกับเชื้อโรคที่อาจมีส่วนช่วยในการป้องกันที่ทำให้เกิด PT80 ที่ต่ำกว่า การตอบสนองที่เกี่ยวกับเซลล์เหล่านี้ถูกเอ่ยถึงว่าเป็นสิ่งสำคัญในบทความหลายชิ้น และเรามีบทความหนึ่งที่เน้นเป็นการเฉพาะถึงความสำคัญและคุณภาพของการตอบสนองเหล่านี้ในการช่วยเสริมภูมิต้านทานที่ออกฤทธิ์กว้าง และในการกำจัดเซลล์ที่ติดเชื้อในเนื้อเยื่อต่างๆไม่ว่าระดับของภูมิต้านทานที่ออกฤทธิ์กว้างจะเป็นอย่างไรก็ตาม เรารู้จากประวัติของการฉีดวัคซีนว่าเมื่อเวลาผ่านไปสายพันธุ์ต่างๆของเชื้อโรคที่เกิดขึ้นเมื่อเวลาผ่านไปจะหลบเลี่ยงการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันที่เกิดจากวัคซีนได้ มัวร์และคณะได้ให้ความรู้ที่ถ่องแท้ในการทบทวนถึงวิธีการที่เราอาจทำนายถึงการหลบหนีภูมิต้านทานของไวรัสที่จะทำให้ไวรัสเกิดการต้านทานต่อภูมิคุ้มกันทั้งชนิดที่ร่างกายสร้างขึ้นเองและภูมิคุ้มกันที่ได้รับมา ซึ่งเป็นคำถามสำคัญคำถามหนึ่งสำหรับวัคซีนเอชไอวี อีกทั้งอนาคตอันใกล้นี้ยังไม่มีการทดลองประสิทธิภาพการสร้างภูมิคุ้มกันชนิดที่ร่างกายสร้างขึ้นเองและภูมิคุ้มกันที่ได้รับมาที่ชัดเจน

ช่องว่างนี้ควรได้รับการเติมเต็มด้วยการทดสอบประสิทธิภาพภูมิต้านทานแบบโมโนโคลนอล (mAb)^[4] เพื่อตอบคำถามว่าภูมิต้านทานแบบโมโนโคลนอลหลายตัวจะสามารถป้องกันการติดเชื้อได้อย่างไร เพื่อเตรียมพร้อมเมื่อมีวัคซีนที่สามารถกระตุ้นให้เกิดภูมิต้านทานที่ออกฤทธิ์กว้างได้สำหรับการวิจัยเพื่อพิสูจน์ประสิทธิภาพ การวิจัยทางชีวการแพทย์ใหม่เหล่านี้จำเป็นที่จะต้องมีแนวทางการศึกษาโดยละเอียดเพื่อออกแบบการวิจัยตามที่สรุปโดย Janes และ Buchbinder

ช่วงที่มีการระบาดของโรคโควิด-19 เมื่อ 3 ปีที่ผ่านมาได้มีการพัฒนาวัคซีนป้องกันโรคโควิด-19 ซึ่งสามารถป้องกันการเสียชีวิตและการรักษาในโรงพยาบาลของผู้ป่วยหลายล้านคน การนำเอาวัคซีนเอชไอวีไปขยายผลใช้จริงได้อย่างไรจะเป็นเรื่องที่สำคัญมากแม้ว่าการเสียชีวิตจากโรคโควิด-19 จำนวนมากจะสามารถหลีกเลี่ยงได้ด้วยภาวะผู้นำที่เข้มแข็ง และโครงสร้างพื้นฐานด้านสาธารณสุขที่แข็งแกร่ง แต่โดยรวมแล้ววัคซีนป้องกันโรคโควิด-19 ก็ยังแสดงให้เห็นถึงประโยชน์มหาศาลของการลงทุนในการวิจัยวัคซีน โดยการลงทุนวัคซีนป้องกันโรคโควิด-19 มูลค่าหลายหมื่นล้านดอลลาร์ สหรัฐอเมริกาเพียงประเทศเดียวสามารถประหยัดค่ารักษาพยาบาลได้มากกว่า 1 ล้านล้านดอลลาร์ เช่นเดียวกับการเจ็บป่วยและการเสียชีวิตจากเอชไอวี เงินหลายหมื่นล้านดอลลาร์ที่จำเป็นสำหรับการรักษาด้วยยาต้านไวรัสตลอดชีวิต เป็นความท้าทายที่สำคัญของมาตรการป้องกันที่มีประสิทธิผลระดับปานกลางที่มีอยู่ ที่การพัฒนาวัคซีนป้องกันการติดเอชไอวียังคงสำคัญและจำเป็นอยู่

____________________________

^[1] https://journals.lww.com/co-hivandaids/toc/2023/11000

^[2] เอชไอวี-1 เป็นสายพันธ์ที่ระบาดมากทั่วโลก เป็นสายพันธ์ที่แพร่เชื้อได้ง่ายกว่าเอชไอวี-2 ที่ส่วนมากพบในทวีปอาฟริกาตะวันตก และพัฒนาการของโรคสำหรับเอชไอวี-1 เร็วกว่าเอชไอวี-2 เอชไอวีทั้งสองชนิดติดต่อทางเพศสัมพันธ์ เลือดและผลิตภัณฑ์เลือด และจากแม่สู่ลูก โดยทั่วไปเมื่อเอ่ยถึงเอชไอวีแล้วจะหมายถึงเอชไอวี-1 (จาก https://www.bangkokhealth.com/articles/สายพันธุ์ของเชื้อไวรัส)

^[3] หมายถึงโปรตีนของเปลือกนอกของไวรัสเอชไอวี (membrane-proximal external region) ที่ไวรัสใช้ในการหลอมเข้ากับเซลล์ภูมิคุ้มกันของคน โปรตีนส่วนนี้เป็นเป้าหมายของภูมิต้านทานที่ออกฤทธิ์กว้างหลายชนิดที่พัฒนาขึ้น

^[4] โมโนโคลนอลแอนติบอดีเป็นเซลล์ภูมิคุ้มกันที่พัฒนาจากกระบวนการโคลนนิ่งเพื่อสร้างเซลล์ภูมิคุ้มกันแบบเดียวกันทุกอย่างเป็นจำนวนมาก เซลล์ภูมิคุ้มกันหรือแอนติบอดีนี้มีความเฉพาะเจาะจงต่อเชื้อโรคหรือสิ่งแปลกปลอมในร่างกายที่เป็นเป้าหมายเท่านั้นทำให้มันสามารถจำและทำลายเชื้อโรคหรือสิ่งแปลกปลอมได้อย่างมีประสิทธิภาพ ในปัจจุบันมีการนำเอาโมโนโคลนอลแอนติบอดีไปใช้ในการรักษามะเร็งบางอย่าง และโรคที่เกี่ยวกับภูมิคุ้มกันแล้ว (จาก “มารู้จักโมโนโคลนอลแอนติบอดีกัน” ใน https://www.scispec.co.th/learning/index.php/blog/chromatography/2019-04-12-05-04-11)