บทความโดย อุดม ลิขิตวรรณวุฒิ

ยาต้านไวรัสสูตรที่รวมโดลุเทกราเวียร์ช่วยกดไวรัสได้ดีแม้ว่าวินัยในการกินยาจะต่ำ^[1]

ผลของการวิจัยโครงการใหม่โครงการหนึ่งในยุโรปแสดงว่าการกินยาต้านไวรัสเอชไอวีสูตรที่รวมยาโดลุเทกราเวียร์ (dolutegravir) สามารถกดปริมาณไวรัสเอชไอวีในเลือดให้อยู่ในระดับต่ำจนวัดไม่ได้ถึงแม้ว่าวินัยในการกินยาจะไม่ดีหรือว่ามีการหยุดกินยาก็ตามเมื่อเปรียบเทียบกับสูตรยาต้านไวรัสสูตรเก่า ยาต้านไวรัสโดลุเทกราเวียร์เป็นยากลุ่ม integrase inhibitor และชื่อทางการค้าคือ ทิวิเคย์ (Tivicay) และมีการนำเอายาโดลุเทกราเวียร์ไปผสมกับยาต้านไวรัสอื่นด้วยในเม็ดเดียวกัน เช่น ยาไทรเม็ค (Triumeq) ยาดูวาโต (Dovato) และยาจาลูกา (Juluca)

สูตรยาต้านไวรัสเอชไอวีที่มีความยืดหยุ่นเกี่ยวกับวินัยการกินยาที่ไม่ดีหรือการหยุดกินยานั้นมักจะถูกเรียกว่าเป็นสูตรยาที่ให้อภัย (forgiving) มากกว่ายาสูตรอื่น ยาต้านไวรัสสูตรที่มีโดลุเทกราเวียร์เป็นหลักมักจะเป็นสูตรยาที่ให้อภัยในด้านการกดไวรัสในเลือดให้อยู่ต่ำกว่าระดับที่วัดได้มากกว่ายาต้านไวรัสสูตรเก่าที่ใช้ยาต้านไวรัสอื่นเป็นยาชนิดที่สามของการรักษาที่ใช้ยาต้านไวรัสกลุ่มต่างๆร่วมกัน

องค์การอนามัยโลกแนะนำให้ใช้ยาต้านไวรัสสูตรที่รวมโดลุเทกราเวียร์เป็นทางเลือกแรกหรือทางเลือกที่สองสำหรับผู้ที่เริ่มกินยาต้านไวรัสเอชไอวีหรือเมื่อยาสูตรอื่นใช้ไม่ได้ผล และผลของการวิจัยใหม่นี้เพิ่มหลักฐานที่สนับสนุนคำแนะนำนี้ การวิจัยนี้ดำเนินการโดยศาสตร์จารย์ จ๊อง จัคซ์ พาเรียนติ (Prof. Jean-Jacques Parienti) และทีมวิจัยจากมหาวิทยาลัยก็อง (University of Caen) ในฝรั่งเศส ผลของการวิจัยนี้เผยแพร่ใน Open Forum Infectious Diseases ของเดือนกรกฎาคม 2564 (July 2021)

ความเป็นมา

ในช่วงเวลาที่ผ่านมาทางเลือกในการรักษาเอชไอวีง่ายขึ้นกว่าเดิมมาก โดยมากแล้วการรักษาถูกลดลงเป็นเพียงการกินยาวันละเม็ดเท่านั้น อย่างไรก็ตามการรักษาวินัยในการกินยาทุกวันยังเป็นสิ่งที่ท้าทายมากสำหรับคนที่อยู่กับเอชไอวีจำนวนมาก วินัยในการกินยาที่ไม่ดีหรือที่ต่ำกว่าวิธีการกินที่ดีที่สุดนั้นจะทำให้ไม่สามารถกดไวรัสในเลือดให้อยู่ต่ำกว่าระดับที่วัดได้และทำให้ปริมาณไวรัสในเลือดเพิ่มกลับขึ้นมาใหม่ที่เป็นผลร้ายต่อสุขภาพของเจ้าตัวและยังหมายความว่าคนคนนั้นสามารถแพร่เอชไอวีต่อไปได้ การกินยาในระดับต่ำกว่าการกินยาที่ดีที่สุดนั้นยังเป็นการสร้างสภาพแวดล้อมที่เหมาะสมที่สุดสำหรับไวรัสที่ดื้อยาสายพันธุ์ต่างๆ

ในยุคแรกของการรักษาผู้มีเอชไอวีด้วยยาต้านไวรัสเมื่อทศวรรษ 1990 นั้น การรักษาด้วยการกินยาต้านไวรัสเป็นชุดที่ประกอบด้วยยาต้านไวรัสเอชไอวีหลายกลุ่ม (หรือ antiviral combination therapy) ผู้ใช้จะต้องมีวินัยในการกินยาที่สมบูรณ์แบบหรือเกือบจะสมบูรณ์แบบจริงๆจึงจะคงการกดไวรัสในเลือดให้อยู่ในระดับต่ำกว่าที่จะวัดได้และป้องกันไม่ให้ไวรัสเกิดการดื้อยาได้ ต่อมาการวิจัยโครงการต่างๆที่ศึกษายาต้านไวรัสกลุ่ม NNRTIs (non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors) ยาต้านไวรัสกลุ่ม PIs ที่เสริม/กระตุ้นด้วยยาริโทนาเวียร์ในระดับที่ต่ำกว่าการรักษา (boosted protease inhibitors) และยาต้านไวรัสกลุ่ม INSTIs (integrase strand-transfer inhibitors) ที่ใช้เป็นส่วนหนึ่งของยาชุด การวิจัยเหล่านั้นพบว่าวินัยในการกินยาระดับต่ำที่สุดที่จะกดไวรัสในเลือดให้อยู่ตำ่จนวัดไม่ได้เป็นระดับประมาณ 80%

แต่ผลของการวิจัยเหล่านี้ไม่แน่ชัดทีเดียวเพราะการวิจัยเหล่านี้อาศัยการรายงานด้วยผู้ใช้เองหรือบันทึกของเภสัชกรในการสั่งจ่ายยา และการวิจัยเหล่านี้ไม่ได้ประเมินประเด็นอื่นๆ (เช่นการหยุดกินยาชั่วคราว) แยกออกเป็นประเด็นเฉพาะ นอกจากนั้นแล้วการวิจัยเหล่านี้ไม่รวมยากลุ่ม INSTIs รุ่นที่สอง เช่น ยาโดลุเทกราเวียร์ และยาบิคเทกราเวียร์ (bictegravir)

การวิจัยความยืดหยุ่นของยาต้านไวรัสสูตรที่มีโดลุเทกราเวียร์เป็นหลักเปรียบเทียบกับยาต้านไวรัสสูตรเก่า^[2]

การวิจัย DOLUTECAPS เป็นการวิจัยที่มีสถานที่วิจัยหลายแห่งเข้าร่วมด้วยและดำเนินการวิจัยในช่วงปีค.ศ. 2015 ถึง 2018 ทีมวิจัยรับผู้ที่อยู่กับเอชไอวีที่เป็นผู้ใหญ่ (adults) ที่อาศัยอยู่ในประเทศฝรั่งเศสและสวิตเซอร์แลนด์และเป็นผู้ที่กินยาต้านไวรัสสูตรที่มียาโดลุเทกราเวียร์รวมอยู่ด้วย ผู้เข้าร่วมการวิจัยทั้งหมดสามารถแบ่งออกเป็น 3 กลุ่มคือ ผู้ที่เริ่มกินยาต้านไวรัสเป็นครั้งแรกโดยใช้สูตรยาที่รวมยาโดลุเทกราเวียร์ด้วย (หรือกลุ่มเริ่มครั้งแรก – STARTING group) กลุ่มที่สองเป็นผู้ที่เปลี่ยนจากยาต้านไวรัสสูตรอื่นมาเป็นยาสูตรที่มีโดลุเทกราเวียร์ด้วยเพราะการรักษาด้วยยาสูตรเดิมไม่ได้ผลไม่สามารถกดไวรัสให้อยู่ในระดับต่ำได้ (กลุ่มการรักษาล้มเหลว – FAILING group) และกลุ่มที่สามเป็นผู้ที่เปลี่ยนมาใช้ยาสูตรที่มีโดลุเทกราเวียร์ทั้งๆที่ยาสูตรเดิมยังใช้ได้ผลอยู่สามารถกดไวรัสได้ (กลุ่มเปลี่ยนยา – SWITCHING group)

ในการวิจัยน้ันผู้เข้าร่วมการวิจัยทุกคนได้รับการตรวจไวรัสดื้อยา และการตอบสนองต่อยาต้านไวรัสอย่างน้อยสามชนิดหรือมากกว่าที่รวมทั้งยาโดลุเทกราเวียร์ด้วย ผู้ที่วินัยในการกินยาไม่ดีถูกรับเข้าร่วมการวิจัยด้วย แต่ผู้ที่ต้องใช้กล่องจัดยาเป็นมื้อ/วัน (หรือ pillbox organizers) หรือผู้ที่ไม่สามารถรับผิดชอบในการกินยาด้วยตนเอง จะไม่ถูกคัดเลือกให้เข้าร่วมการวิจัย

ในการประเมินวินัยในการกินยานั้นศูนย์การวิจัยทุกแห่งที่เข้าร่วมการวิจัยโครงการนี้ใช้อุปกรณ์อิเล็กโทนิกสำหรับติดตามการกินยาที่จะมีการบันทึกทุกครั้งที่ขวดยาถูกเปิด ทีมวิจัยใช้ข้อมูลจากการบันทึการกินยานี้เพื่อเปรียบเทียบกลุ่มที่กินยาโดลุเทกราเวียร์กับข้อมูลที่มีอยู่แล้วเกี่ยวกับวินัยในการกินยาของผู้ที่มีเอชไอวีที่กินยาต้านไวรัสสูตรเก่าที่รวมถึงยากลุ่ม NNRTIs ยากลุ่ม PIs ที่เสริม/กระตุ้นด้วยยาริโทนาเวียร์ และยากลุ่ม INSTIs รุ่นแรกซึ่งเป็นยาราลทิกราเวียร์ (raltegravir) เพื่อสังเกตแบบแผนของวินัยการกินยา (adherence pattern) ของผู้เข้าร่วมการวิจัยแต่ละคนในช่วงเวลาหกเดือน

จากข้อมูลดังกล่าวทำให้ทีมวิจัยสามารถวัดวินัยในการกินยาและระยะเวลาของการหยุดกินยาโดยเฉลี่ยที่มีผลต่อการกดไวรัสในเลือดให้อยู่ในระดับต่ำจนวัดไม่ได้ (ที่การวิจัยกำหนดว่าต่ำกว่า 50 ตัวต่อมิลลิลิตร) เมื่อประเมินในเดือนท่ีหก นอกจากนั้นแล้วทีมวิจัยยังมีการตรวจไวรัสที่ดื้อต่อยาโดลุเทกราเวียร์หรือยาราลทิกราเวียร์ด้วย

ผลการวิจัย

การวิจัยโครงการนี้รวมผู้เข้าร่วมการวิจัยทั้งหมด 399 คน ซึ่ง 70% เป็นชาย และผู้เข้าร่วมการวิจัยมีอายุเฉลี่ย 46 ปี ผู้เข้าร่วมการวิจัยที่กินยาต้านไวรัสโดลุเทกราเวียร์มีจำนวนทั้งหมด 102 คน และประมาณ 1 ใน 4 เป็นผู้เริ่มกินยาต้านไวรัสเป็นครั้งแรกเมื่อเก็บข้อมูลครั้งแรกหรือข้อมูลพื้นฐาน (baseline)

เกือบครึ่งหนึ่ง (46%) ของผู้เข้าร่วมการวิจัยมีปริมาณไวรัสในเลือดต่ำกว่า 50 ตัวต่อมิลลิลิตรเมื่อเข้าร่วมการวิจัย และค่ามัธยฐาน (median) ของระดับซีดีสี่ (CD 4) ของผู้เข้าร่วมทั้งหมดเท่ากับ 494 เมื่อเก็บข้อมูลพื้นฐาน

ผู้เข้าร่วมการวิจัยกลุ่มเปรียบเทียบ 100 คนกินยาต้านไวรัสกลุ่ม NNRTIs ซึ่งในกลุ่มนี้มีผู้เข้าร่วมการวิจัย 70 คนที่กินยาเนวิราปิน (nevierapine) เป็นยาที่สาม ผู้เข้าร่วมการวิจัย 12 คนกินยาเอฟฟาไวเร็นซ์ (efavirenz) เป็นยาที่สาม และผู้เข้าร่วมการวิจัยอีก 18 คนกินยาริลพิไวรีน (rilpivirine) เป็นยาที่สาม

ผู้เข้าร่วมการวิจัยกลุ่มเปรียบเทียบกลุ่มที่สองจำนวน 107 คนกินยาต้านไวรัสกลุ่ม PIs ที่เสริมด้วยยาริโทนาเวียร์ ซึ่งมี 54 คนที่กินยาโลปินาเวียร์ (lopinavir) ผู้เข้าร่วมการวิจัย 48 คนกินยาอะทาซานาเวียร์ (atazanavir) และอีก 5 คนกินยากลุ่ม PI ชนิดอื่น และมีผู้เข้าร่วมการวิจัยกลุ่มเปรียบเทียบอีก 90 คนที่กินยาราลทิกราเวียร์ (raltegravir)

การกดไวรัสให้อยู่ต่ำกว่าระดับที่วัดได้

เมื่อครบกำหนด 6 เดือน ผู้เข้าร่วมการวิจัย 8 คนจากทั้งหมด 102 คนที่กินยาโดลุเทกราเวียร์มีปริมาณไวรัสในเลือดสูงกว่า 50 ตัวต่อมิลลิลิตร และไม่มีผู้เข้าร่วมการวิจัยของกลุ่มนี้ที่มีปริมาณไวรัสสูงกว่า 200 ตัวต่อมิลลิลิตรเลย สำหรับผู้เข้าร่วมการวิจัยแปดคนที่มีปริมาณไวรัสที่ยังวัดได้อยู่นี้ ห้าคนเป็นผู้ที่เปลี่ยนสูตรยาเนื่องจากสูตรยาเดิมล้มเหลว และสองคนที่เป็นผู้ที่เริ่มกินยาต้านไวรัสเป็นครั้งแรก และอีกหนึ่งคนเป็นผู้ที่เปลี่ยนสูตรยาที่สูตรยาเดิมใช้ได้ผลสามารถกดไวรัสได้อยู่

ผู้เข้าร่วมการวิจัยของกลุ่มเปรียบเทียบที่กินราลทิกราเวียร์ 18 คนมีปริมาณไวรัสในเลือดสูงกว่า 50 ตัวต่อมิลลิลิตร และค่ามัธยฐานของปริมาณไวรัสของผู้เข้าร่วมการวิจัยกลุ่มนี้เท่ากับ 362 ตัวต่อมิลลิลิตร และสี่คนมีไวรัสดื้อต่อยาราลทิกราเวียร์ ส่วนผู้เข้าร่วมการวิจัยของกลุ่มเปรียบเทียบที่กินยาต้านไวรัสกลุ่ม NNRTIs จำนวน  12 คนไม่สามารถกดไวรัสให้อยู่ในระดับที่ต่ำได้ และค่ามัธยฐานของปริมาณไวรัสของผู้เข้าร่วมการวิจัย 12 คนนี้เท่ากับ 854 ตัวต่อมิลลิลิตร และผู้เข้าร่วมการวิจัยกลุ่มเปรียบเทียบที่กินยาต้านไวรัสกลุ่ม PIs ที่เสริมด้วยยาริโทนาเวียร์ 26 คนมีปริมาณไวรัสในเลือดสูงพอที่จะวัดได้ ซึ่งค่ามัธยฐานของปริมาณไวรัสของกลุ่มนี้เท่ากับ 11,000 ตัวต่อมิลลิลิตร แต่ทั้งสองกลุ่มหลังไม่มีข้อมูลเกี่ยวกับไวรัสดื้อยา

แบบแผนของวินัยในการกินยา

สำหรับผู้ที่กินยาต้านไวรัสโดลุเทกราเวียร์นั้น แบบแผนของการกินยาไม่มีผลกระทบอย่างมีนัยสำคัญต่อปริมาณไวรัสในเลือดถึงแม้ว่าวินัยในการกินยาโดยเฉลี่ยจะลดลงอยู่ในช่วงระหว่าง 60% ถึง 80% ก็ตาม และผลกระทบต่อปริมาณไวรัสในกรณีของการหยุดกินยาก็เป็นในลักษณะนี้เช่นกัน

แต่สูตรยาต้านไวรัสแบบเก่าไม่เป็นเช่นนั้น การกินยาต้านไวรัสอื่นๆนั้นแบบแผนของวินัยในการกินยามีผลกระทบอย่างมีนัยสำคัญต่อการขยายตัวเพิ่มขึ้นของไวรัสในเลือดเมื่อประเมินในเดือนที่หก ซึ่ง 54% ของผู้ที่ไม่สามารถกดไวรัสให้อยู่ในระดับต่ำได้ของผู้เข้าร่วมการวิจัยของกลุ่มที่กินยาต้านไวรัสกลุ่ม NNRTIs และ 40% ของผู้เข้าร่วมการวิจัยของกลุ่มที่กินยาต้านไวรัสกลุ่ม PIs ที่เสริมด้วยยาริโทนาเวียร์มีสาเหตุมาจากวินัยในการกินยาที่ไม่ดีและระยะเวลาของการหยุดกินยา และสำหรับผู้ที่กินยากลุ่ม NNRTIs นั้นการหยุดกินยาที่นานจะมีผลมากต่อการป้องกันไม่ให้ไวรัสขยายตัว

สำหรับผู้ที่มีวินัยในการกินยาโดยเฉลี่ยท่ีดี (สูงกว่า 95%) นั้น ทีมวิจัยไม่พบความแตกต่างอย่างมีนัยยะสำคัญของการกดไวรัสในเลือดจนวัดไม่ได้ระหว่างกลุ่มที่กินยาโดลุเทกราเวียร์กับอีกสองกลุ่ม ไม่ว่าปัจจัยเกี่ยวกับอายุ เพศ ระดับซีดีสี่ และปริมาณไวรัสที่เก็บในช่วงการสำรวจข้อมูลพื้นฐานของผู้เข้าร่วมการวิจัยจะเป็นอย่างไรก็ตาม

หากวินัยในการกินยาโดยเฉลี่ยต่ำแล้ว (ต่ำกว่า 95%) สำหรับผู้ที่กินยาราลทิกราเวียร์นั้นความเป็นไปได้ที่จะไม่สามารถควบคุมไวรัสให้อยู่ตำ่ได้นั้นสูงถึง 46 เท่าเมื่อเปรียบเทียบกับกลุ่มที่กินยาโดลุเทกราเวียร์ และสำหรับผู้ที่กินยาต้านไวรัสกลุ่ม PIs ที่เสริมด้วยยาริโทนาเวียร์ความเป็นไปได้ที่จะไม่สามารถควบคุมไวรัสให้อยู่ต่ำได้เท่ากับ 28 เท่าของกลุ่มโดลุเทกราเวียร์ และสำหรับผู้ที่กินยาต้านกลุ่ม NNRTIs ความเป็นไปได้ที่จะไม่บรรลุภาวะปริมาณไวรัสต่ำจนวัดไม่ได้เท่ากับ 25 เท่าของกลุ่มที่กินโดลุเทกราเวียร์

 ทีมวิจัยสรุปว่าเป้าหมายของการรักษาเอชไอวีควรเป็นการรักษาวินัยในการกินยาที่สูงอย่างสม่ำเสมอ และผลของการวิจัย DOLUTECAPS แสดงว่าผู้ที่กินยาต้านไวรัสสูตรที่รวมยาโดลุเทกราเวียร์มีความเสี่ยงต่อการขยายตัวเพิ่มขึ้นของไวรัสเอชไอวีในเลือดจนสามารถวัดได้น้อยกว่าผู้ที่กินยาต้านไวรัสสูตรอื่นๆ ทำให้ทีมวิจัยสนับสนุนเป็นอย่างมากให้ใช้ยาต้านไวรัสสูตรที่มีโดลุเทกราเวียร์เป็นหลักในการรักษาผู้ที่มีเอชไอวีที่ไม่สามารถรักษาวินัยในการกินยาที่สูงได้ หรือผู้ที่มีความเสี่ยงต่อการหยุดกินยาต้านไวรัสด้วยสาเหตุต่างๆ

_______________________________________________________________________

^[1] สรุปจาก Dolutegravir-based regimens result in sustained viral suppression, despite lower adherence and treatment interruptions โดย Krishen Samuel ใน nam aidsmap เมื่อ 20 สิงหาคม 2564 ใน https://www.aidsmap.com/news/aug-2021/dolutegravir-based-regimens-result-sustained-viral-suppression-despite-lower

^[2] ดูรายละเอียดเพิ่มเติมได้จาก Forgiveness of Dolutegravir-Based Triple Therapy Compared With Older Antiretroviral Regimens: A Prospective Multicenter Cohort of Adherence Patterns and HIV-RNA Replication ใน https://academic.oup.com/ofid/article/8/7/ofab316/6312665